去势减缓性四个坚持腺癌（CRPC）是四个坚持腺癌最新新况的终末时期，其重点驱动器缘由为雄性激素蛋白激酶（AR）讯号信息通路再激活码。AR讯号促使剂（如恩杂鲁胺）虽能是暂时性促使CRPC最新新况，但耐药性率高，已是为临床药理进行治疗的重点数学难题。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑师范社会/山大齐鲁/湖南师范社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

科学研究结论

01.几组学介绍解锁ZDHHC2为重要性系数

淀粉酶组、脂质组、棕榈酰化绘制组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有利于促进CRPC细胞核在恩杂鲁胺的治疗后的杀灭

02.ZDHHC2的转录管控

利用ChIP-Atlas表明FOXA1、AR等会改善ZDHHC2，ChIP-seq屏幕上显示FOXA1在ZDHHC2打火子的摧毁率可观身高，而AR无不一致性（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均可观缩减ZDHHC2的mRNA及蛋白酶程度（图2E-H），过展示FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需紧密联系TET2能够改善ZDHHC2，且TET2意义不根据其酶活（图2K-L）；且表明FOXA1/CXXC5/TET2pp物利用不断增强ZDHHC2打火子区H3K27ac程度，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC神经元中，ZDHHC2染色体的转录技术水平上浮

03.ZDHHC2凭借调控铁致死利于耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2細胞蛋白酶组体现，铁自杀主要推动要素ACSL4为可观上浮（图3C），脂质组体现脂质排泄错乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1加工（ZDHHC2可抑药中药制剂）可为可观提升CRPC細胞的脂质过防氧化质量、MDA浓度、脂质ROS，下降細胞自愈（图3H-J）；ZDHHC2过表达方法可减低这些铁自杀依据，维护线粒体态态（图3K-L）；铁自杀可抑药中药制剂（Lip-1）可改动恩杂鲁胺对铭感CDX三维模型的抑瘤见效，证明怎么写铁自杀是恩杂鲁胺见效的主要介导重要因素。

图3 ZDHHC2顺利通过压制脂质过腐蚀物转化成和铁自杀，增进恩杂鲁胺抗药理作用性

04.ZDHHC2借助USP19有利于ACSL4泛素-蛋白质酶体挥发

ZDHHC2仅的影向ACSL4血清能力（不的影向mRNA），泛素-血清酶体抑止剂（MG132）可逆性转ACSL4挥发，而自噬抑止剂（Baf-A1）废，表明其国家宏观调控依耐泛素化挥发（图4A-C）；棕榈酰化血清组筛分到4个泛素重要性血清，仅敲低USP19可有效降低ACSL4血清能力（不的影向mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直接性互为影响（GSTpull-down/PLA检验），依据抑止ACSL4的K48位泛素化延长时间其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前端腺癌组建集成ic凸显ACSL4与USP19血清能力正重要性，与ZDHHC2负重要性（图4B-G）。

图4 ZDHHC2按照USP19使得ACSL4的泛素-核蛋白酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会根据，根据地区为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT调查操作关系介绍信USP19都存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择表示，仅ZDHHC2敲除可正相关变低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表达方式可资料其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及甲基化调查操作关系介绍信，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S甲基化体棕榈酰化水平面正相关变低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化消弱其与ACSL4的依照

ZDHHC2过表达方法可降低USP19与ACSL4的之间的用途，TTZ1处里或ZDHHC2敲除则优化学习该的用途（图6A-C）；USP19C152S突然变化体与ACSL4运用更强，可不错优化学习铁死、优化恩杂鲁胺敏感脆弱性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁死刺激，证明怎么写ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的炎症因子朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗削其与ACSL4的之间功效，而使用抑制性铁伤亡来驱动耐药理作用性

07.ZDHHC2促使剂TTZ1的治疗作用与可靠性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不导致ACSL4程度、铁去世者指標及恩杂鲁胺刺激性性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1刺激性/抗药性细胞核及恩杂鲁胺抗药性PDX模型工具中，TTZ1可强势灰复ACSL4程度、激活开通铁去世者、治愈抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺合力操作不导致小鼠增重、肾脏工作工作（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺解决后有利于促进CRPC体细胞的生存

的文章工作小结

本设计对去势对抗性走在前列腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的耐药肺结核肺结核肺结核肺结核间题，在多个学分析一下挖掘棕榈酰转至酶ZDHHC2是关键因素能够指数公式，会造成恩杂鲁胺耐药肺结核肺结核肺结核肺结核；设计团体的开发的ZDHHC2特女性朋友控药物制剂TTZ1可在CRPC受损细胞系和病员来源地异种冻胚移植（PDX）3d模型中对抗恩杂鲁胺耐药肺结核肺结核肺结核肺结核，验证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是面对CRPC耐药肺结核肺结核肺结核肺结核的可药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中失败过理解，并减弱铁消亡共识机制图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物学技术应用可给出物料最齐面、技术应用机制最更加完善的半胱氨酸体现题材物料，主要包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸性反应、脱色还原成、游走于巯基，积攒了充实的创业项目成就，帮助一题材文章内容收录。用作脂质产生率监测领域行业的发展者，拜谱生物学技术应用勾勒了更加完善的脂质产生率避免设计方案包涵:MLT4500医学研究mtk芯片量靶向药物治疗疗法疗法疗法脂质组、PLT5500草木mtk芯片量靶向药物治疗疗法疗法疗法脂质组、靶向药物治疗疗法疗法疗法脂质组（2500+）、短链油脂酸、游走于油脂酸靶向药物治疗疗法疗法疗法产生率组与非靶向药物治疗疗法疗法疗法脂质组、青睐联系，合作的共研!

可以参考文章

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考使用资料有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）