自二零一九年Nature初次媒体报道乳碱化表达，乳酸这类“基础代谢固体废物”一跃成為“宝贝小分子式”，可以说是“三年窗下无人化问，一举少年得志少年得志江山知”。殊不识，做为三羧酸巡环（TCA）中间商有机物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有一致的境况，从开刚刚开始的“另作我用”，到现下找到其至关重要的海洋植物学用途，有点是在免疫力调空学习方向。当今，我教你一并了解一点衣康酸的“今世来世”与“今世”。

01、衣康酸的发掘与趋势

衣康酸的发现了行产品上溯到19世记30时期（图1）。开一始于主要看做一类重点的有机化学制成和石油化工产量材料被了解。1840年，法国史学家Gustav Crasso填写了衣康酸是顺乌头酸热拆解不起作用的化合物，原则新陈列顺乌头酸（aconitate）的英语翻译字母a顺寻，将该化合物命名大全为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的的发展真实经历了从曾经的工业企业拜谱生物到直接概念其生态学技术学实用功用的转化。直至近三十年，科学课家们才感觉衣康酸兼有于喂奶期间家禽巨噬上皮细胞内，另外不是种兼有根本免疫系统检测控制实用功用的排泄率副产物。2016年，Michelucci宋江因呈现了喂奶期间家禽中衣康酸的生态学技术分解成渠道。自那之前，过多钻研关注了衣康酸在免疫系统检测反應、排泄率和支原体感染互相重要性的关键点的根本做用，钻研搜索指数一直增加（图2）。

图1：衣康酸(ITA)实验时光表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化绘制文献综述分析

02、衣康酸在差异慢性病的研究中的应用

作为一个TCA嵌套循环中的中间的分泌物，衣康酸控制分泌、免疫检测性检测和感染支原体主动的主动意义，为制疗免疫检测性检测感染支原体性传染类病症会给予了混用制疗措施。Lampropoulou几人首先关系证明冠状动脉输注DMI可少小鼠坏死期间内的心肌梗塞户型，随后先生发表了几篇论文范文，新闻报导了在各种类型感染支原体性传染类病症的动物界建模 中会给予ITA或其化学上的呈现衍生产品物的制疗益处，收录抵抗毒和沙门氏菌感染支原体，以缓减斑秃、高血糖、玻纤化、心肌胚胎植入、I/R磨损、肥胖症症、骨膝盖骨炎、精神退行性传染类病症、败血症、肉瘤等(表1-2)。这一些深入分析方案着重于了鉴于ITA的调控在有所不同传染类病症历史背景下可以缓解感染支原体和有关病理报告的非常广泛发展空间。除外，较近的深入分析方案说明，在小鼠建模 中，IRG1基因遗传的受损影响了肉瘤种子发芽并资料了免疫检测性检测制疗的攻效。自始至终，这一些察觉为在药学生态中经历应对ITA4g信号的制疗措施会给予了最让人相信的按理来说基础条件。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸极其ip产业物在各种疾患对模型中的加入制度化

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸简答在癌症复发中的帮助

03、衣康酸的生物学合成图片与代谢转化

衣康酸是TCA循环法法的上面生成物，由天然免疫体细胞抗体回应遗传基因1（IRG1）识别码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧生产。喂母乳昆虫生殖内部，核心是骨髓生殖内部，生产ITA当作天然免疫体细胞抗体反馈的一本分，并依据它来改善支原体感染。在生产ITA的生殖内部中，ITA来进行分离排泄可依据步骤反馈来进行：应当ITA图片转换为衣康酰辅酶a，再衣康酰辅酶a水合为青青金桔酰辅酶a，末尾青青金桔酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，分为由虎珀酰辅酶a组成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青青金桔酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也叫作青青金桔酰辅酶a裂解酶）催化反应。也许甲苯酸应该进行繁多排泄前提条件，属于TCA循环法法(图3)，但尚不知晓ITA来进行分离排泄是否是能助支原体感染前几天天然免疫体细胞抗体生殖内部的电量和怪物组成标准。

图3：衣康酸的排泄极其近似于物和研究物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在构成上，衣康酸就是一种富含α,β-不达到饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在构成类式于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等别的神经元分解代谢率物，为其行业竞争性压制糖神经元分解代谢率时候中关健酶给出构成基础上，因而进入神经元神经元分解代谢率重程序编写。衣康酸的酯化诞植物学制品，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，基本上采用在身体和身体里模拟机其植物学制品边际效应，而是它是有高的膜侵入性，且与衣康酸植物学制品学功效类似于，4-OI可在胞内图片转换为衣康酸，这为衣康酸的医药公司研制给出了更加多能够，也为由于衣康酸的新治疗方式明确了导向。

04、衣康酸的功用靶点和功用机制化

与许多是数许多里边基础消化吸收物不一样，ITA不参与活动与力量基础消化吸收或生物学提炼相关的的基础消化吸收路线，这证实它可能主要是独立性于里边基础消化吸收充分发挥其性能。结束2年的探究察觉，蒲乳期动植物肿瘤上皮细胞中导致的ITA做属于无线4g信号原子，采用构建和影晌不一样靶球淀粉酶的性能来调结免疫系统性体现(图4)。① ITA调理基础消化吸收酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，形成琥铂酸积聚，更改肿瘤上皮细胞基础消化吸收。② ITA十分随之出现物学导致共价球淀粉酶质烷基化。KEAP1 E3泛素连结酶的烷基化调理KEAP1介导的NRF2降解塑料并缴活NRF2介导的钝化应激性体现。③ ITA调理TET DNA双加氧酶，推动DNA甲基化，调结染色体描述。④分泌出型ITA做G球淀粉酶偶联肾上腺素受体(GPCR)球淀粉酶OXGR1的清凉剂，推动Ca2+无线4g信号通道。明白ITA构建对那些球淀粉酶质的调结，不止对ITA在免疫系统性调结中的性能，有时对其未知的进行治疗采用都是有的为重要重要性。

图4：衣康酸的的功效靶点和的功效机能

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是使用迈克尔暴伤表现（Michael addition reaction）烷基化遮盖相关联蛋白酶质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA还有其并衍生物的功用靶点和功用原则

05、经曲资料手机分享

论文一

英文翻译题头：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

简体中文问题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

分析网站内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

参考文献二

日文副标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文翻译版头：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

科研资源：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

文章三

英语怎么说主题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文翻译子标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

的研究游戏内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结

衣康酸是一种直被来说是极为非常重要的精细化工的产品，近两年以来来深入分析查证衣康酸可在母乳喂奶動物人体内制成，是三羧酸重复的极为非常重要衍生品物，更具免疫性抗体调空特异性的内源分解排泄物小原子核，故而最受关注新闻。衣康酸没有过剩二元酸，含有的不过剩双键、羧基和羟基为其所带来了调皮耐腐蚀类型，成分中的亲电性α,β-不过剩羧酸成分对蛋清质上的特异性半胱氨酸残基使用烷基化淡化（迈克尔加的反响），这种翻译工作后淡化被被称作“衣康酸淡化（itaconation）”，随之影响力蛋清质职能，调空免疫性抗体初次应答和分解排泄路径，为不同急病食用的药物生产研发给出新方法。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医疗绝对化化学发光法靶向疗法药物细胞细胞代谢转化组(QMT1000)和消耗的能量细胞细胞代谢转化靶向疗法药物细胞细胞代谢转化组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗相对一定量在线检测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康酸性反应装饰组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参看文献资料

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